Тирзепатид и ретатрутид: чем двойной агонист отличается от тройного

Это два самых дорогих соединения в каталоге, и выбор между ними обычно формулируют как «какое работает лучше». Опубликованные исследования на этот вопрос не отвечают, потому что напрямую эти соединения друг с другом не сравнивали. Зато исследования отвечают на более полезный вопрос: что именно у каждого показано и сколько доказательств за этим стоит.

Механическая разница: два рецептора или три

Тирзепатид — двойной агонист. Он активирует рецепторы GIP и GLP-1, два инкретиновых пути, определяющих, насколько сильно организм регистрирует насыщение после еды и как справляется с поступившей глюкозой.

Ретатрутид активирует те же два рецептора и добавляет третий — глюкагоновый. Именно эту часть стоит понять, потому что глюкагон здесь работает не так, как можно подумать. Активность GLP-1 и GIP в основном влияет на поступление: сколько съедено. Активность глюкагонового рецептора связывают в литературе с расходом энергии. Соединение, задействующее обе стороны, работает с другой арифметикой, чем то, которое только снижает поступление.

Что показали исследования тирзепатида

SURMOUNT-1 — исследование третьей фазы, то есть той стадии, на которой соединение проверяют в большом масштабе против плацебо с заранее заданными конечными точками. В него вошли 2539 взрослых с ожирением или с избыточной массой и хотя бы одним связанным состоянием, без диабета; длительность — 72 недели, включая 20 недель повышения дозы.

Среднее изменение массы тела на 72-й неделе: −15,0% при 5 мг в неделю, −19,5% при 10 мг и −20,9% при 15 мг против −3,1% на плацебо. Снижение на 5% и более произошло у 85–91% участников в зависимости от дозы против 35% на плацебо.

Число, которое важнее всего для интерпретации, — 2539. Результат такого размера, на третьей фазе, с группой плацебо, относится к другому классу доказательств, чем многообещающее раннее исследование, независимо от того, насколько велики проценты в каждом из них.

Что показали исследования ретатрутида

Исследование второй фазы при ожирении включало 338 взрослых и длилось 48 недель; проверялись дозы 1, 4, 8 и 12 мг один раз в неделю против плацебо.

Среднее изменение массы тела на 48-й неделе: −8,7% при 1 мг, −17,1% при 4 мг, −22,8% при 8 мг и −24,2% при 12 мг против −2,1% на плацебо. При 12 мг у 83% участников снижение составило 15% и более. Отдельное исследование второй фазы у людей с диабетом 2 типа сравнивало то же соединение и с плацебо, и с активным препаратом сравнения.

Как аккуратно читать эти два результата рядом

Возникает соблазн поставить −24,2% против −20,9% и заключить, что ретатрутид сильнее. Такое сравнение не обосновано, и причин ровно три.

• Исследования набирали разные группы людей на разные сроки: 48 недель против 72, разные исходные характеристики участников. Исследования, не рассчитанные на сравнение, нельзя сравнивать, выстроив рядом их главные цифры.
• Доказательства находятся на разных стадиях. Результаты второй фазы нередко не подтверждаются на третьей в том же масштабе — это обычная закономерность разработки, а не претензия к конкретному соединению. Программа третьей фазы ретатрутида при ожирении на момент написания ещё шла.
• Размеры выборок различаются почти на порядок. 338 против 2539 меняет то, сколько уверенности несёт процент, независимо от самого процента.

Сказать можно более узкое и защитимое: оба соединения дали существенное дозозависимое снижение массы тела против плацебо в своих исследованиях, и результат тирзепатида опирается на более зрелую доказательную базу.

В чём они сходятся

В обоих исследованиях самыми частыми нежелательными явлениями были желудочно-кишечные, и в обоих они зависели от дозы и были преимущественно лёгкими или умеренными. В исследовании ретатрутида более низкая стартовая доза частично их смягчала — поэтому там и проверяли две разные стартовые дозы для одной и той же целевой.

В исследовании ретатрутида также отмечено дозозависимое учащение пульса, достигавшее пика к 24-й неделе и снижавшееся затем. Такие детали обычно исчезают из пересказов, и это одна из причин, по которой ссылки на источники ниже важнее самой этой страницы.

Чего это не говорит

Ни одно из исследований не устанавливает ничего за пределами собственного протокола, и ни в одном из описанных здесь соединения не применялись в том виде, в каком поставляются для исследований. Приведённые дозы — это то, что вводилось под медицинским наблюдением в клиническом исследовании. Они записаны здесь потому, что так говорит опубликованная работа, а не как указание, что кому-либо следует делать.

Только для исследований

Статья излагает публично доступную литературу по клиническим исследованиям. Соединения поставляются исключительно в исследовательских целях, не одобрены для применения человеком или в ветеринарии, и ничто здесь не является медицинской рекомендацией или рекомендацией по дозировке.