Митохондриальное старение: где на самом деле находятся NAD+, MOTS-c и SS-31

Митохондриальное снижение — это не один процесс, а как минимум три, и отказывают они независимо: сигнал, говорящий клетке наращивать митохондриальную мощность; физическая структура, удерживающая энергетическую машинерию вместе; и кофермент, который расходует каждый из этих процессов. Три соединения, которые чаще всего объединяют под «поддержкой митохондрий», как раз и выстраиваются против этих трёх точек отказа — поэтому они и собраны вместе, а не считаются заменой друг другу.

Полезнее всего эта статья может сказать, сколько доказательств стоит за каждым из них, потому что ответ здесь сильно различается.

MOTS-c: сигнал

MOTS-c — пептид, закодированный в митохондриальной, а не в ядерной ДНК, и это само по себе было примечательным, когда его описали в 2015 году. В исходной работе сообщалось, что он действует через сигнальный путь AMPK, которым клетка регистрирует энергетический стресс и отвечает наращиванием метаболической мощности. В моделях на мышах он снижал вызванное питанием ожирение и инсулинорезистентность.

Более поздняя работа на мышах с ожирением от питания использовала ненаправленный метаболомный подход и сообщила о снижении в метаболизме сфинголипидов, моноацилглицеролов и дикарбоксилатов — путях, которые в моделях ожирения и диабета 2 типа идут в обратную сторону.

Честное резюме: механизм описан конкретно и подробно, метаболические находки согласуются между собой. Но на сегодня это в основном находки на животных. В литературе MOTS-c описывают как миметик физической нагрузки, и эта формулировка в популярных пересказах несёт куда больше смысла, чем подтверждают сами работы.

SS-31: структура

SS-31, он же элампретид, концентрируется во внутренней мембране митохондрий и взаимодействует с кардиолипином — фосфолипидом, который удерживает компоненты дыхательной цепи в правильном физическом расположении. Когда кардиолипин дезорганизован, машинерия теряет энергию независимо от того, сколько доступно топлива или сигнала. Это структурная мишень, а не сигнальная.

SS-31 — единственное соединение в этой группе с завершённым исследованием третьей фазы, и его результат заслуживает точного изложения, а не пропуска.

В MMPOWER-3 рандомизировали 218 человек с генетически подтверждённой первичной митохондриальной миопатией на 40 мг в сутки подкожно или плацебо в течение 24 недель. Ни одна из первичных конечных точек достигнута не была. Разница в дистанции шестиминутной ходьбы составила −3,2 метра против плацебо, разница по шкале утомляемости также не была значимой. Переносимость была хорошей.

Это не сноска. Отрицательный результат третьей фазы в той группе заболеваний, где механизм должен работать сильнее всего, — самое информативное из доступного об этом соединении, и любой пересказ, который его опускает, что-то продаёт. Что исследование действительно установило — профиль переносимости при известной дозе на протяжении 24 недель, а это больше, чем можно сказать о большинстве соединений в этой категории.

NAD+: топливо и важное различие

NAD+ — кофермент, который расходуют оба описанных выше процесса, и его снижение с возрастом относится к лучше воспроизведённым находкам в этой области. Сложность не в том, важен ли NAD+, а в том, как получены данные у человека.

Большинство контролируемых данных у человека касается пероральных предшественников NAD+, а не самого NAD+. В восьминедельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у взрослых с избыточной массой, но в остальном здоровых, пероральный никотинамид рибозид в дозах 100, 300 и 1000 мг в сутки повышал NAD+ в цельной крови на 22%, 51% и 142% соответственно, дозозависимо, при частоте нежелательных явлений, сопоставимой с плацебо.

Это исследование показывает, что уровень NAD+ в крови можно повысить этим путём в этих дозах и что переносилось это хорошо. Оно не показывает клинического исхода и не переносится на инъекционный NAD+, который представляет собой другую молекулу, попадающую в организм другим путём. В маркетинговых текстах это различие регулярно стирают. Стирать его не следует.

Стоит отметить и то, что исследование финансировалось производителем тестируемого ингредиента, о чём в статье сказано. Это не отменяет результат, но читатель вправе знать об этом, не открывая саму публикацию.

Почему их изучают вместе

Аргумент в пользу параллельного рассмотрения трёх соединений — о покрытии, а не о синергии. Каждое касается снижения, документированного в литературе по старению отдельно, и ни одно опубликованное исследование не проверяло все три вместе. Любое утверждение, что комбинация превосходит части, — экстраполяция, а не находка.

Что изменило бы эту картину

Для MOTS-c — контролируемые исследования у человека. Для SS-31 — положительный результат хоть в какой-то группе, поскольку попытка третьей фазы в самой очевидной с точки зрения механизма не удалась. Для NAD+ — данные у человека по инъекционной форме, а не по пероральным предшественникам. Ничего из этого в опубликованном виде пока нет, и эту статью стоит переписать, когда появится.

Только для исследований

Статья излагает публично доступную исследовательскую литературу. Соединения поставляются исключительно в исследовательских целях, не одобрены для применения человеком или в ветеринарии, и ничто здесь не является медицинской рекомендацией или рекомендацией по дозировке.